وي از شيعيان و معتمديني بود كه مختار بن ابوعبيد ثقفي به قيام خويش دعوتش كرده بود.

يزيد بن انس يكي از پنج نفر افراد مطمئن و صادقي بود كه به عنوان رابط پيامها، نقشه ها و برنامه هاي مختار بن ابوعبيد ثقفي را به افراد مورد اعتماد مي رساند و براي قيام مختار، از مردم به طور پنهاني، بيعت مي گرفت. وي بعدا از فرماندهان لايق انقلاب مختار شد و تا سرحد جان از قيام مختار حمايت كرد. اين پنج نفر عبارت بودند از: «يزيد بن انس»، «سايب بن مالك اشعري»، «احمر بن شميط»، «رفاعة بن شداد فتياني» و «عبدالله بن شداد بجلي». افراد مزبور به طور جدي، كار مقدمات قيام را مخصوصا، از نظر جذب نيرو بشدت پي گيري مي كردند.

جمعي از سران و هم پيمانان مختار، بدستور وي نزد ابراهيم بن اشتر رفتند و ابراهيم را به قيام (خونخواهي امام حسين عليه السلام) و بيعت با مختار دعوت كردند. از آن ميان يزيد بن انس خطاب به ابراهيم بن اشتر گفت: مسأله ي مهمي بود كه مي خواستيم به شما پيشنهاد كنيم و شما را به آن دعوت نماييم. اگر پيشنهاد ما را پذيرفتيد كه خير و خوبي براي شما دارد و اگر هم نپذيرفتيد ما با شما اتمام حجت كرده و مطلب را رسانده ايم و خيرخواهي را ادا كرده ايم و از شما تقاضا داريم كه قضيه را خيلي سري و مخفي نگه داريد.

سرانجام يزيد بن انس در جنگي كه ميان نيروهاي مختار به فرماندهي يزيد بن انس و نيروهاي ابن زبير (شام) در منطقه ي موصل بوقوع پيوست، در اثر كثرت بيماري اي كه داشت، در عصر روز سوم نبرد از دنيا رفت. «ورقاء» جانشين وي بر جنازه ي فرمانده ي بزرگ نماز خواند و او را در همان نزديكي ميدان نبردش به خاك سپردند.